荒野大镖客2结束动画有21分钟，回忆了亚瑟·摩根和声名狼藉的范德林德帮派的传奇故事。
在游戏中，玩家可以使用主角的特殊技能“死神之眼”，死神之眼可以在战斗过程中暂时放慢时间，并自动标记玩家所瞄准的敌人的部位进行高速射击，只有到达特定任务时，才能够手动标记敌人的部位。
死神之眼会随着游戏进程的推进而升级，届时玩家在开启死神之眼后敌人的致命弱点会显示为红色，例如心脏、大脑、肺。死神之眼会随着使用时间逐渐消耗，玩家可以通过补给品或补剂在战斗中进行快速补充。
背景设定
美国，1899年。当警察开始打击残余亡命之徒的帮派时，蛮荒的西部时代迎来了最后的黄昏。不愿投降或是屈服的人，只有死路一条。亚瑟·摩根和范德林德帮众在黑水镇的一次抢劫行动遭遇了始料不及的意外，他们不得不逃离这个西部小镇。
联邦侦探和全国顶尖的赏金猎人在他们的身后穷追不舍，亚瑟一行人必须在广袤蛮荒的美国腹地上四处劫掠、挣扎求生。而帮派内部的矛盾分化日渐加深，摆在亚瑟面前的将是他无法避免的抉择：究竟是选择自己的理想，还是选择效忠于抚养了自己的帮派。
